"Das Wichtigste für das Leben ist der Tod": ein Interview mit dem Epigenetiker Sergei Kiselyov

2024 Autor: Malcolm Clapton | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-12-17 03:51

Über Mäuse, Lebensverlängerung und den Einfluss der Umwelt auf unser Genom und die Zukunft der Menschheit.

Sergey Kiselev - Doktor der biologischen Wissenschaften, Professor und Leiter des Epigenetik-Labors am Vavilov-Institut für Allgemeine Genetik der Russischen Akademie der Wissenschaften. In seinen öffentlichen Vorträgen spricht er über Gene, Stammzellen, Mechanismen der epigenetischen Vererbung und die Biomedizin der Zukunft.

Lifehacker hat mit Sergey gesprochen und herausgefunden, wie sich die Umwelt auf uns und unser Genom auswirkt. Und wir haben auch erfahren, welches biologische Alter uns von der Natur zugeschrieben wird, was das für die Menschheit bedeutet und ob wir mithilfe der Epigenetik Vorhersagen über unsere Zukunft treffen können.

Über Epigenetik und ihre Auswirkungen auf uns

Was ist Genetik?

Ursprünglich war Genetik der Erbsenanbau von Gregor Mendel im 19. Jahrhundert. Er untersuchte Samen und versuchte zu verstehen, wie sich die Vererbung zum Beispiel auf ihre Farbe oder Faltenbildung auswirkt.

Darüber hinaus begannen die Wissenschaftler, diese Erbsen nicht nur von außen zu betrachten, sondern kletterten auch nach innen. Und es stellte sich heraus, dass die Vererbung und Manifestation dieses oder jenes Merkmals mit dem Zellkern, insbesondere mit den Chromosomen, verbunden ist. Dann schauten wir noch tiefer in das Chromosom hinein und sahen, dass es ein langes Molekül der Desoxyribonukleinsäure – DNA – enthält.

Dann haben wir angenommen (und später bewiesen), dass es das DNA-Molekül ist, das die genetische Information trägt. Und dann erkannten sie, dass in diesem DNA-Molekül Gene in Form eines bestimmten Textes kodiert sind, die erbliche Informationseinheiten sind. Wir haben gelernt, woraus sie bestehen und wie sie für verschiedene Proteine kodieren können.

Dann war diese Wissenschaft geboren. Das heißt, Genetik ist die Vererbung bestimmter Merkmale in einer Reihe von Generationen.

- Was ist Epigenetik? Und wie kamen wir zu dem Schluss, dass die Genetik allein nicht ausreicht, um die Struktur der Natur zu verstehen?

Wir sind in die Zelle geklettert und haben festgestellt, dass Gene mit einem DNA-Molekül verbunden sind, das als Teil von Chromosomen in sich teilende Zellen eindringt und vererbt wird. Aber immerhin erscheint ein Mensch auch aus nur einer Zelle, in der sich 46 Chromosomen befinden.

Die Zygote beginnt sich zu teilen und nach neun Monaten erscheint plötzlich ein ganzer Mensch, in dem die gleichen Chromosomen vorhanden sind. Darüber hinaus befinden sie sich in jeder Zelle, von denen es etwa 10 im Körper eines Erwachsenen gibt.¹⁴… Und diese Chromosomen haben die gleichen Gene, die in der ursprünglichen Zelle vorhanden waren.

Das heißt, die ursprüngliche Zelle - die Zygote - hatte ein bestimmtes Aussehen, konnte sich in zwei Zellen teilen, tat es dann noch ein paar Mal und dann änderte sich ihr Aussehen. Ein Erwachsener ist ein vielzelliger Organismus, der aus einer großen Anzahl von Zellen besteht. Letztere sind in Gemeinschaften organisiert, die wir Fabrics nennen. Und sie wiederum bilden Organe, von denen jedes eine Reihe individueller Funktionen hat.

Auch die Zellen in diesen Gemeinschaften sind unterschiedlich und erfüllen unterschiedliche Aufgaben. Zum Beispiel unterscheiden sich Blutzellen grundlegend von Haar-, Haut- oder Leberzellen. Und sie teilen sich ständig – zum Beispiel durch den Einfluss einer aggressiven Umgebung oder weil der Körper einfach ein Bedürfnis nach Gewebeerneuerung hat. Zum Beispiel verlieren wir in unserem ganzen Leben 300 kg Epidermis – unsere Haut blättert einfach ab.

Und während der Reparatur sind die Darmzellen weiterhin die Darmzellen. Und Hautzellen sind Hautzellen.

Die Zellen, die den Haarfollikel bilden und das Haarwachstum begünstigen, werden nicht plötzlich zu einer blutenden Kopfwunde. Die Zelle kann nicht verrückt werden und sagen: "Ich bin jetzt Blut."

Aber die genetische Information in ihnen ist immer noch die gleiche wie in der ursprünglichen Zelle - der Zygote. Das heißt, sie sind alle genetisch identisch, sehen aber unterschiedlich aus und erfüllen unterschiedliche Funktionen. Und diese Vielfalt von ihnen wird auch in einem erwachsenen Organismus vererbt.

Es ist diese Art der Vererbung, supragenetisch, die über oder außerhalb der Genetik liegt, die als Epigenetik bezeichnet wurde. Das Präfix "epi" bedeutet "out, over, more".

Wie sehen die epigenetischen Mechanismen aus?

Es gibt verschiedene Arten epigenetischer Mechanismen – ich werde über zwei Hauptmechanismen sprechen. Aber es gibt andere, nicht weniger wichtig.

Der erste ist der Standard für die Vererbung der Chromosomenpackung während der Zellteilung.

Es ermöglicht die Lesbarkeit bestimmter Fragmente eines genetischen Textes, der aus Nukleotidsequenzen besteht, die mit vier Buchstaben kodiert sind. Und in jeder Zelle gibt es einen zwei Meter langen DNA-Strang, der aus diesen Buchstaben besteht. Aber das Problem ist, dass es schwer zu handhaben ist.

Nehmen Sie einen gewöhnlichen zwei Meter dünnen Faden, der zu einer Art Struktur zerknittert ist. Es ist unwahrscheinlich, dass wir herausfinden, wo sich welches Fragment befindet. Sie können es so lösen: Wickeln Sie den Faden auf Spulen und legen Sie sie in Hohlräumen übereinander. So wird dieser lange Faden kompakt und wir wissen ganz genau, welches Fragment davon sich auf welcher Spule befindet.

Dies ist das Prinzip der Verpackung von genetischem Text in Chromosomen.

Und wenn wir Zugriff auf den gewünschten genetischen Text benötigen, können wir die Spule einfach ein wenig abwickeln. Der Thread selbst ändert sich nicht. Aber es ist so gewickelt und verlegt, dass es einer spezialisierten Zelle Zugang zu bestimmten genetischen Informationen gibt, die sich konventionell auf der Oberfläche der Spule befinden.

Wenn die Zelle die Funktion von Blut erfüllt, ist die Verlegung des Fadens und der Spulen gleich. Und zum Beispiel bei Leberzellen, die eine ganz andere Funktion erfüllen, ändert sich das Styling. Und all dies wird in einer Reihe von Zellteilungen vererbt.

Ein weiterer gut untersuchter epigenetischer Mechanismus, über den am meisten gesprochen wird, ist die DNA-Methylierung. Wie gesagt, DNA ist eine lange Polymersequenz, etwa zwei Meter lang, in der vier Nukleotide in verschiedenen Kombinationen wiederholt werden. Und ihre unterschiedliche Sequenz bestimmt ein Gen, das für eine Art Protein kodieren kann.

Es ist ein bedeutungsvolles Fragment eines genetischen Textes. Und aus der Arbeit einer Reihe von Genen wird die Funktion der Zelle gebildet. Sie können zum Beispiel einen Wollfaden nehmen - viele Haare lugen daraus hervor. Und an diesen Stellen befinden sich die Methylgruppen. Die hervorstehende Methylgruppe verhindert die Anlagerung von Syntheseenzymen, was auch diese DNA-Region weniger lesbar macht.

Nehmen wir den Satz „Sie können keine Gnade haben, ihn auszuführen“. Wir haben drei Wörter - und je nach Anordnung der Kommas dazwischen ändert sich die Bedeutung. Das gleiche gilt für den genetischen Text, nur anstelle von Wörtern - Gene. Und eine Möglichkeit, ihre Bedeutung zu verstehen, besteht darin, sie auf eine bestimmte Weise auf eine Spule zu wickeln oder Methylgruppen an den richtigen Stellen zu platzieren. Wenn zum Beispiel „execute“innerhalb der Spulen steht und „pardon“außerhalb, dann kann die Zelle nur die Bedeutung von „erbarme dich“verwenden.

Und wenn der Faden anders gewickelt wird und oben das Wort "execute" steht, dann kommt es zur Exekution. Die Zelle wird diese Informationen lesen und sich selbst zerstören.

Die Zelle hat solche Programme der Selbstzerstörung, und sie sind äußerst wichtig für das Leben.

Es gibt auch eine Reihe epigenetischer Mechanismen, deren allgemeine Bedeutung jedoch die Platzierung von Satzzeichen für das korrekte Lesen des genetischen Textes ist. Das heißt, die DNA-Sequenz, der genetische Text selbst, bleibt gleich. In der DNA treten jedoch zusätzliche chemische Modifikationen auf, die ein Syntaxzeichen erzeugen, ohne die Nukleotide zu ändern. Letztere hat einfach eine etwas andere Methylgruppe, die aufgrund der resultierenden Geometrie seitlich aus dem Faden herausragt.

Als Ergebnis entsteht ein Satzzeichen: "Du kannst nicht hingerichtet werden, (wir stottern, weil es hier eine Methylgruppe gibt) um Gnade zu haben." So tauchte eine andere Bedeutung des gleichen genetischen Textes auf.

Die Quintessenz ist dies. Epigenetische Vererbung ist eine Art der Vererbung, die nicht mit der Sequenz des genetischen Textes zusammenhängt.

Ist die Epigenetik grob gesagt ein Überbau über die Genetik?

Dies ist nicht wirklich ein Überbau. Genetik ist eine solide Grundlage, denn die DNA eines Organismus ist unverändert. Aber eine Zelle kann nicht wie ein Stein existieren. Das Leben muss sich seiner Umgebung anpassen. Daher ist die Epigenetik eine Schnittstelle zwischen einem starren und eindeutigen genetischen Code (Genom) und der äußeren Umgebung.

Es ermöglicht dem unverändert vererbten Genom, sich an die äußere Umgebung anzupassen. Letzteres ist übrigens nicht nur das, was unseren Körper umgibt, sondern auch jede Nachbarzelle für eine andere Zelle in uns.

Gibt es ein Beispiel für epigenetischen Einfluss in der Natur? Wie sieht es in der Praxis aus?

Es gibt eine Reihe von Mäusen - Agouti. Sie zeichnen sich durch eine blass rötlich-rosa Fellfarbe aus. Und auch diese Tiere sind sehr unglücklich: Von Geburt an erkranken sie an Diabetes, haben ein erhöhtes Risiko für Fettleibigkeit, entwickeln früh onkologische Erkrankungen und leben nicht lange. Dies liegt daran, dass ein bestimmtes genetisches Element in die Region des "Aguti"-Gens eingebaut wurde und einen solchen Phänotyp geschaffen hat.

Und Anfang der 2000er-Jahre hat der amerikanische Wissenschaftler Randy Girtl ein interessantes Experiment mit dieser Mäuselinie durchgeführt. Er fing an, ihnen pflanzliche Lebensmittel zu füttern, die reich an Methylgruppen waren, dh Folsäure und B-Vitamine.

Infolgedessen wurde das Fell der Nachkommen von Mäusen, die mit einer vitaminreichen Ernährung aufgezogen wurden, weiß. Und ihr Gewicht normalisierte sich, sie litten nicht mehr an Diabetes und starben früh an Krebs.

Und was war ihre Genesung? Die Tatsache, dass es eine Hypermethylierung des Agouti-Gens gab, die zur Entstehung eines negativen Phänotyps bei ihren Eltern führte. Es stellte sich heraus, dass dies durch eine Änderung der äußeren Umgebung behoben werden konnte.

Und wenn zukünftige Nachkommen mit der gleichen Ernährung unterstützt werden, bleiben sie gleich weiß, glücklich und gesund.

Wie Randy Girtle sagte, ist dies ein Beispiel dafür, dass unsere Gene kein Schicksal sind und wir sie irgendwie kontrollieren können. Aber wie viel ist noch eine große Frage. Vor allem, wenn es um eine Person geht.

Gibt es Beispiele für einen solchen epigenetischen Einfluss der Umwelt auf den Menschen?

Eines der bekanntesten Beispiele ist die Hungersnot in den Niederlanden 1944-1945. Dies waren die letzten Tage der faschistischen Besatzung. Dann schnitt Deutschland einen Monat lang alle Lieferwege für Lebensmittel ab, und Zehntausende Niederländer verhungerten. Aber das Leben ging weiter – manche Menschen wurden in dieser Zeit noch gezeugt.

Und sie alle litten an Übergewicht, neigten zu Übergewicht, Diabetes und reduzierter Lebenserwartung. Sie hatten sehr ähnliche epigenetische Modifikationen. Das heißt, die Arbeit ihrer Gene wurde durch äußere Bedingungen beeinflusst, nämlich durch den kurzfristigen Hunger der Eltern.

Welche anderen externen Faktoren können unser Epigenom so beeinflussen?

Ja, alles beeinflusst: ein Stück Brot gegessen oder eine Orangenscheibe, eine geräucherte Zigarette und Wein. Wie es funktioniert, ist eine andere Sache.

Bei Mäusen ist das ganz einfach. Vor allem, wenn ihre Mutationen bekannt sind. Menschen sind viel schwieriger zu studieren und Forschungsdaten sind weniger zuverlässig. Aber es gibt noch einige Korrelationsstudien.

So gab es beispielsweise eine Studie, die die DNA-Methylierung bei 40 Enkeln von Holocaust-Opfern untersuchte. Und Wissenschaftler identifizierten in ihrem genetischen Code verschiedene Regionen, die mit Genen korrelierten, die für Stressbedingungen verantwortlich sind.

Aber auch hier handelt es sich um eine Korrelation bei einer sehr kleinen Stichprobe, nicht um ein kontrolliertes Experiment, bei dem wir etwas gemacht und bestimmte Ergebnisse erhalten haben. Es zeigt sich jedoch wieder: Alles, was uns passiert, betrifft uns.

Und wenn Sie besonders in jungen Jahren auf sich selbst aufpassen, können Sie die negativen Auswirkungen der äußeren Umgebung minimieren.

Wenn der Körper zu verblassen beginnt, wird es schlimmer. Obwohl es eine Veröffentlichung gibt, in der es heißt, dass dies möglich ist, und in diesem Fall können wir etwas dagegen tun.

Wird sich die Änderung des Lebensstils eines Menschen auf ihn und seine Nachkommen auswirken?

Ja, und dafür gibt es viele Beweise. Das sind wir alle. Die Tatsache, dass es sieben Milliarden von uns gibt, ist der Beweis. Zum Beispiel ist die Lebenserwartung und deren Zahl der Menschen in den letzten 40 Jahren um 50 % gestiegen, da Lebensmittel im Allgemeinen erschwinglicher geworden sind. Dies sind epigenetische Faktoren.

Vorhin haben Sie die negativen Folgen des Holocaust und der Hungersnot in den Niederlanden erwähnt. Und was wirkt sich positiv auf das Epigenom aus? Der Standardrat ist, Ihre Ernährung auszubalancieren, auf Alkohol zu verzichten und so weiter? Oder gibt es noch etwas?

Ich weiß nicht. Was bedeutet ein Ernährungsungleichgewicht? Wer hat sich eine ausgewogene Ernährung ausgedacht? Was in der Epigenetik derzeit eine negative Rolle spielt, ist die Überernährung. Wir essen zu viel und sind fett. In diesem Fall werfen wir 50% der Lebensmittel in den Müll. Das ist ein großes Problem. Und die Nährstoffbilanz ist ein reines Handelsmerkmal. Dies ist eine kommerzielle Ente.

Lebensverlängerung, Therapie und die Zukunft der Menschheit

Können wir mithilfe der Epigenetik die Zukunft eines Menschen vorhersagen?

Wir können nicht über die Zukunft sprechen, weil wir auch die Gegenwart nicht kennen. Und Vorhersagen ist dasselbe wie auf dem Wasser zu raten. Auch nicht auf dem Kaffeesatz.

Jeder hat seine eigene Epigenetik. Aber wenn wir zum Beispiel über die Lebenserwartung sprechen, dann gibt es allgemeine Muster. Ich betone - für heute. Denn zuerst dachten wir, dass die erblichen Merkmale in den Erbsen begraben sind, dann in den Chromosomen und am Ende - in der DNA. Es stellte sich heraus, dass das nicht wirklich in der DNA, sondern eher in den Chromosomen liegt. Und jetzt beginnen wir sogar zu sagen, dass auf der Ebene eines vielzelligen Organismus unter Berücksichtigung der Epigenetik die Zeichen bereits in einer Erbse begraben sind.

Das Wissen wird ständig aktualisiert.

Heute gibt es so etwas wie eine epigenetische Uhr. Das heißt, wir haben das durchschnittliche biologische Alter einer Person berechnet. Aber sie haben es heute für uns getan, nach dem Vorbild moderner Menschen.

Nehmen wir den Menschen von gestern – den, der vor 100-200 Jahren gelebt hat – kann sich diese epigenetische Uhr für ihn als ganz anders erweisen. Aber wir wissen nicht, welche Art, denn diese Leute gibt es nicht mehr. Dies ist also keine universelle Sache, und mit Hilfe dieser Uhr können wir nicht berechnen, wie der Mensch der Zukunft aussehen wird.

Solche Vorhersagen sind interessant, unterhaltsam und natürlich notwendig, da sie heute ein Instrument in die Hand geben - einen Hebel wie bei Archimedes. Aber es gibt noch keinen Drehpunkt. Und jetzt hacken wir mit einem Hebel nach links und rechts und versuchen zu verstehen, was man daraus lernen kann.

Wie hoch ist die Lebenserwartung eines Menschen nach DNA-Methylierung? Und was bedeutet das für uns?

Für uns bedeutet dies nur, dass das maximale biologische Alter, das uns die Natur heute gegeben hat, etwa 40 Jahre beträgt. Und das wirkliche Alter, das für die Natur produktiv ist, ist noch geringer. Warum so? Denn das Wichtigste im Leben ist der Tod. Schafft der Organismus nicht Platz, Territorium und Nahrungsfläche für eine neue genetische Variante frei, führt dies früher oder später zur Degeneration der Art.

Und wir, die Gesellschaft, dringen in diese natürlichen Mechanismen ein.

Und nachdem wir solche Daten jetzt erhalten haben, werden wir in ein paar Generationen eine neue Studie durchführen können. Und wir werden sicher sehen, dass unser biologisches Alter von 40 auf 50 oder sogar 60 anwächst. Denn wir selbst schaffen neue epigenetische Bedingungen – so wie es Randy Girtl mit Mäusen gemacht hat. Unser Fell wird weiß.

Aber Sie müssen immer noch verstehen, dass es rein physiologische Einschränkungen gibt. Unsere Zellen sind voller Müll. Und im Laufe des Lebens reichern sich nicht nur epigenetische, sondern auch genetische Veränderungen im Erbgut an, die mit zunehmendem Alter zum Ausbruch von Krankheiten führen.

Daher ist es höchste Zeit, einen so wichtigen Parameter wie die durchschnittliche Länge eines gesunden Lebens einzuführen. Denn ungesund kann lange dauern. Für manche beginnt es recht früh, aber mit Drogen können diese Menschen bis zu 80 Jahre alt werden.

Manche Raucher leben 100 Jahre, und Menschen, die einen gesunden Lebensstil führen, können mit 30 sterben oder ernsthaft erkranken. Ist das nur eine Lotterie oder dreht sich alles um Genetik oder Epigenetik?

Sie haben wahrscheinlich den Witz gehört, dass Betrunkene immer Glück haben. Sie können sogar aus dem zwanzigsten Stock fallen und nicht brechen. Das kann natürlich sein. Aber wir erfahren von diesem Fall nur von den Betrunkenen, die überlebt haben. Die meisten stürzen ab. So ist es mit dem Rauchen.

Tatsächlich gibt es Menschen, die beispielsweise aufgrund des Zuckerkonsums anfälliger für Diabetes sind. Meine Freundin ist seit 90 Jahren Lehrerin, sie isst Zucker mit Löffeln und ihre Blutwerte sind normal. Aber ich beschloss, auf Süßigkeiten zu verzichten, weil mein Blutzucker anfing zu steigen.

Jedes Individuum ist anders. Dafür wird Genetik benötigt – ein solides Fundament, das in Form von DNA das ganze Leben überdauert. Und die Epigenetik, die es dieser sehr einfachen genetischen Grundlage ermöglicht, sich an ihre Umgebung anzupassen.

Für manche ist diese genetische Grundlage so, dass sie zunächst darauf programmiert sind, für etwas empfindlicher zu sein. Andere sind stabiler. Möglicherweise hat die Epigenetik damit zu tun.

Kann die Epigenetik uns helfen, Medikamente zu entwickeln? Zum Beispiel von Depressionen oder Alkoholismus?

Ich verstehe nicht wirklich wie. Es gab ein Ereignis, von dem Hunderttausende Menschen betroffen waren. Sie nahmen mehrere Zehntausend Menschen, analysierten sie und fanden heraus, dass sie danach mit einiger mathematischer Wahrscheinlichkeit etwas haben, etwas, das sie nicht haben.

Es ist nur Statistik. Die heutige Forschung ist nicht schwarz-weiß.

Ja, wir finden interessante Dinge. Wir haben zum Beispiel erhöhte Methylgruppen, die über das gesamte Genom verstreut sind. Na und? Wir sprechen schließlich nicht von einer Maus, deren einziges problematisches Gen wir im Voraus kennen.

Daher können wir heute nicht davon sprechen, ein Instrument zur gezielten Wirkung auf die Epigenetik zu schaffen. Denn sie ist noch vielfältiger als die Genetik. Um jedoch pathologische Prozesse, beispielsweise Tumorprozesse, zu beeinflussen, werden derzeit eine Reihe von Therapeutika untersucht, die die Epigenetik beeinflussen.

Gibt es epigenetische Errungenschaften, die bereits in der Praxis Anwendung finden?

Wir können Ihre Körperzelle, wie Haut oder Blut, nehmen und daraus eine Zygotenzelle machen. Und davon holen Sie sich selbst. Und dann ist da noch das Klonen von Tieren – schließlich handelt es sich um eine Veränderung der Epigenetik bei unveränderter Genetik.

Welchen Rat können Sie den Lesern von Lifehacker als Epigenetiker geben?

Lebe zu deinem Vergnügen. Du isst nur gerne Gemüse - iss nur es. Wenn du Fleisch willst, iss es. Hauptsache es beruhigt und gibt Hoffnung, alles richtig zu machen. Du musst in Harmonie mit dir selbst leben. Das bedeutet, dass Sie Ihre eigene individuelle epigenetische Welt haben und diese gut kontrollieren müssen.