Was wissen wir über das erste russische Medikament gegen Coronavirus

2024 Autor: Malcolm Clapton | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-12-17 03:51

Avivavir-Tabletten sollen im Juni an Krankenhäuser geliefert werden.

Das erste russische Medikament gegen die Coronavirus-Krankheit, Avifavir, hat die Zulassung des Gesundheitsministeriums erhalten. Der Entwickler des Medikaments verspricht, am 11. Juni die ersten Chargen seines Medikaments an Krankenhäuser zu schicken. Wir finden heraus, woher diese gelben Pillen stammen, nach welchem Prinzip das Medikament wirkt, welche klinischen Studien es bereits durchlaufen hat und ob mit Sicherheit gesagt werden kann, dass wir eine Heilung für COVID-19 haben.

Wo ist es hergekommen

Avifavir ist ein Handelsname für ein russisches Medikament, das vom Russian Direct Investment Fund (RDIF) und der ChemRar-Unternehmensgruppe entwickelt wurde. Der Wirkstoff des Medikaments wurde jedoch nicht in Russland erfunden.

Sein internationaler freier Name ist Favipiravir. Entwickelt wurde es von Mitarbeitern des japanischen Unternehmens Toyama Chemical, einer Tochtergesellschaft des Unternehmens FUJIFILM Pharmaceuticals.

Favipiravir ist seiner chemischen Struktur nach ein Derivat von 6 - Fluor - 3 - Oxo - 3, 4 - Dihydropyrazin - 2 - Carbonsäure oder Pyrazincarboxamid. Bei einem Screening einer Chemikalienbibliothek entdeckten Toyama-Mitarbeiter, dass diese Substanz möglicherweise gegen das Influenzavirus wirksam ist: Sobald Favipiravir in mit dem Virus infizierte Zellen gelangt, verwandelt es sich in eine aktivierte Form, die die Aktivität eines wichtigen viralen Enzyms, der RNA, hemmt. abhängige RNA-Polymerase.

Wird die RNA-Polymerase ausgeschaltet, verlieren Influenzaviren ihre Fähigkeit, ihr genetisches Material, die RNA, in infizierten Zellen zu drucken. Dadurch wird die Produktion des bereits in die Zellen eingedrungenen Virus gestoppt. Dies ist die Einzigartigkeit des Medikaments - normalerweise können antivirale Medikamente nur verhindern, dass Viren in Zellen eindringen.

RNA-abhängige RNA-Polymerase kommt nicht nur in Influenzaviren, sondern in allen RNA-Viren vor. Außerdem ist die katalytische Domäne der RNA-Polymerase – so heißt der Teil des Moleküls, dank dem das Enzym prinzipiell funktionieren kann – bei allen RNA-Viren gleich aufgebaut. Und da Favipiravir genau an die katalytische Domäne der RNA-Polymerase bindet, hatten die Japaner Grund, diese Substanz als antivirales Breitbandwirkstoff zu betrachten.

Toyama-Mitarbeiter registrierten Favipiravir unter dem Handelsnamen Avigan und begannen, die Wirkung des vielversprechenden Medikaments auf RNA-Viren zu untersuchen, die von Influenza-A- und -B-Viren bis hin zu Ebola reichen. Die Ergebnisse waren gemischt. Im Fall des Ebola-Virus zum Beispiel stellte sich heraus, dass das Medikament bei Affen wirkte, aber bei der Anwendung beim Menschen war das Ergebnis nicht sehr beeindruckend. Einerseits war die Sterblichkeitsrate bei 73 Patienten aus Guinea, die Favipiravir erhielten, niedriger als bei Patienten, die auf andere Weise versucht wurden. Auf der anderen Seite war der Unterschied nicht so groß - 42,5 Prozent gegenüber 57,8 Prozent -, so dass aufgrund der sehr kleinen Patientenstichprobe nicht garantiert werden kann, dass es sich nicht nur um ein zufälliges Zählartefakt handelt. Die guineische Regierung hat dieses Medikament jedoch als Standardbehandlung für das Ebola-Virus zugelassen.

In der Heimat des Medikaments, in Japan, gelang Avigan erst 2014 – und nur gegen neue Stämme des Influenzavirus. Avigan wurde nicht gegen die saisonale Grippe eingesetzt.

Darüber hinaus wurde das Medikament nicht nur gegen die „neue“Grippe zugelassen, sondern ausschließlich für Situationen, in denen bestehende antivirale Medikamente wirkungslos waren – also als letztes Mittel. Seit sechs Jahren ab dem Zeitpunkt der Zulassung ist eine solche Situation kein einziges Mal aufgetreten, sodass das Medikament im Rahmen einer echten Grippeepidemie nie eingesetzt wurde.

Eine Überprüfung von 29 klinischen Studien (4.299 Teilnehmer), von denen sechs Studien der Phase 2 und 3 waren (die bereits die Wirksamkeit des Arzneimittels bewerteten), ergab, dass Favipiravir „ein günstiges Sicherheitsprofil“mit 0,4 Prozent schwerwiegender Nebenwirkungen aufweist. Dennoch bleiben Probleme mit der Sicherheit des Arzneimittels bestehen.

Japanische Forscher, die die Aussichten für die Anwendung des Medikaments gegen schwere Influenza untersuchten, betonten, dass Avigan bei schwangeren Frauen kontraindiziert ist: Das Medikament hatte teratogene und embryotoxische Wirkungen auf Tiere. Andere mögliche Probleme sind verminderter Appetit, Übelkeit, Erbrechen, eine Erhöhung der Harnsäurekonzentration im Blut (Hyperurikämie) und Leberschäden.

Favipiravir und COVID-19

Im März 2020 sagte Zhang Xinmin, Direktor des National Center for Biotechnology Development, das zum chinesischen Gesundheitsministerium gehört, dass Favipiravir „gute klinische Wirksamkeit gegen die neuartige Coronavirus-Krankheit (COVID-19) gezeigt hat“. Laut mindestens einer offenen, nicht randomisierten Studie erholten sich 35 chinesische Patienten mit Coronavirus-Erkrankung, die Favipiravir erhielten (in der Studie wurde nicht angegeben, um welches Medikament es sich handelt – das ursprüngliche Avigan oder ein chinesisches Medikament mit demselben Wirkstoff) schneller und litten darunter weniger an Komplikationen als 45 Patienten, die mit anderen Arzneimitteln (Lopinavir und Ritonavir) behandelt wurden.

Die Wirksamkeit des Medikaments gegen COVID-19 wird derzeit in klinischen Studien in Japan evaluiert. Am 9. April gab FUJIFILM den Beginn der zweiten Phase der klinischen Avigan-Studien in den USA bekannt, an denen 50 Patienten mit Coronavirus-Krankheit teilnehmen werden. Laut einigen ausländischen Daten wurde Favipiravir von April bis Mai in 16 weiteren klinischen Studien getestet, aber es gibt keine einzige abgeschlossene klinische Studie, die zeigen würde, dass Favipiravir oder Avigan gegen die Coronavirus-Krankheit wirksam sind.

Russische Droge

Jedes Arzneimittel besteht aus einem Wirkstoff und einem Füllstoff (fertige Darreichungsform). Das russische antivirale Medikament enthält den gleichen Wirkstoff wie das japanische Medikament – also 200 Milligramm Favipiravir pro Tablette. Wie der Vertreter des russischen Direktinvestitionsfonds Arsenij Palagin in einem Gespräch mit "N+1" betonte, ist der Füllstoff der russischen Droge ein eigener. In den Anweisungen steht, dass die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, kolloidales Siliziumdioxid, Magnesiumstearat und Povidon K-30 umfassen. Die Patentschutzfrist für das ursprüngliche japanische Avigan ist 2019 abgelaufen, sodass das Medikament als legal hergestelltes Generikum angesehen werden kann.

Auch die russischen klinischen Studien zu Avifavir sind noch nicht abgeschlossen. Nur die erste und zweite Stufe einer multizentrischen randomisierten Studie abgeschlossen, bestätigt der Gesprächspartner "N + 1" aus dem RDIF. Die erste Stufe umfasste 60 Personen – 20 davon wurden in die Kontrollgruppe aufgenommen, die mit Standardmethoden behandelt wurde. Daten zur Alterszusammensetzung und Schwere des Zustands der Probanden wurden nicht bekannt gegeben.

Zu den Ergebnissen dieser Tests berichten die Entwickler selbst:

• neue Nebenwirkungen zusätzlich zu denen, die die Japaner vor vielen Jahren aufgezeichnet haben, haben sie nicht enthüllt;
• nach vier Tagen Behandlung wurden 65 Prozent der Personen in der Experimentalgruppe negativ auf Coronavirus getestet (in der Kontrollgruppe waren solche Fälle etwa 30 Prozent);
• nach drei Tagen kehrten 68 Prozent der Personen aus der Versuchsgruppe zur normalen Temperatur zurück (bei der Kontrolle geschah dies am sechsten Tag).

Mai 2020 hat das Gesundheitsministerium den Start der dritten Phase der Avifavir-Studien genehmigt. In dieser Phase müssen nach Angaben auf der Website des staatlichen Arzneimittelregisters insgesamt 390 Personen teilnehmen. Dieselben Daten zeigen, dass Favipiravir von zwei weiteren russischen Unternehmen getestet wird: Drugs Technology (Teil der R-Pharm-Gruppe) und Promomed. Beide Unternehmen begannen Ende Mai mit den Tests.

Obwohl die Studien noch nicht abgeschlossen sind und nur Teildaten zur Wirksamkeit bekannt sind, hat das Gesundheitsministerium die Zulassung des Medikaments vorzeitig genehmigt - gemäß dem beschleunigten Verfahren gemäß der Regierungsverordnung der RF vom 3. April 2020 Nr. 441 Diese Verordnung besagt, dass „eine Reduzierung des Prüfungsvolumens“„unter den Bedingungen der drohenden Entstehung und Beseitigung einer Notlage“zulässig ist.

So verspricht der Hersteller bereits, bis Ende nächster Woche die ersten Tablettenchargen in die Krankenhäuser zu bringen.

Die Gebrauchsanweisung für das Medikament besagt, dass es "auf der Grundlage einer begrenzten Menge klinischer Daten über die Verwendung des Medikaments erstellt wurde und ergänzt wird, sobald neue Daten verfügbar sind". Kontraindikationen wurden jedoch bereits identifiziert. Wie bei der japanischen Avigan werden hier Schwangerschaft, Schwangerschaft und Stillzeit geplant – auch das Generikum ist potentiell teratogen. Patienten mit Gicht und Hyperurikämie sollten das Medikament mit Vorsicht anwenden. Darüber hinaus wurde die Liste der Kontraindikationen für das russische Generikum durch Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Alter bis 18 Jahre, schweres Leber- und Nierenversagen ergänzt.

Das Medikament wird nicht an Apotheken geliefert: Gemäß den Anweisungen darf das Medikament nur in Krankenhäusern verwendet werden.

Was ist das Endergebnis?

Avifavir ist ein Generikum von Favipiravir, das einen eigenen Wirkmechanismus hat und in Russland und im Ausland in klinischen Studien getestet wird.

Die Ergebnisse klinischer Zwischenstudien zeigen, dass das Medikament vielversprechend ist: Die therapeutische Wirkung konnte nach den Aussagen der Entwickler an den kleinen Proben, die sie testen konnten, festgestellt werden. Aber bis die klinischen Studien abgeschlossen sind und ihre Ergebnisse in von Experten begutachteten internationalen Zeitschriften veröffentlicht werden, können wir nicht vollständig sicher sein, dass Avifavir wirklich gegen die Coronavirus-Krankheit hilft. Der Pressedienst von ChemRar, dem Entwickler des Medikaments, beantwortete die Fragen von N+1 zum Zeitpunkt der Veröffentlichung dieses Textes nicht.

Jetzt haben wir keine Medikamente, die gezielt und effektiv gegen das SARS - CoV - 2-Virus wirken würden. Bei allen Bewerbern um diesen Titel handelt es sich nun um Substanzen, die vor dem Auftreten des neuen Coronavirus bekannt waren und die in klinischen Studien (die gerade begonnen haben) durchweg eine positive Wirkung mit einer Reihe von Einschränkungen gezeigt haben. Derzeit sind es zwei davon.

Das erste ist Remdesivir, das im Mai auf die Titelseiten kam, ein Medikament, das noch vor der COVID-19-Epidemie zur Behandlung einer anderen Coronavirus-Infektion, des Middle East Respiratory Syndroms (MERS), bestimmt war. Die amerikanische Aufsichtsbehörde genehmigte die klinische Anwendung von Remdesivir, ohne das formelle Ende der Arzneimittelstudien abzuwarten – das Vorhandensein einer stabilen Wirkung in vorläufigen Forschungsdaten überzeugte medizinische Beamte. Diese Situation wurde mit der frühen Zulassung von AZT, dem ersten HIV-Medikament, verglichen.

Gleichzeitig hat Remdesivir nie den Status einer "Wunderwaffe" beansprucht: Tests zeigen, dass Menschen mit schweren Symptomen - die eine künstliche Beatmung der Lunge benötigen, es nicht helfen kann, und für diejenigen mit leichteren Symptomen verkürzt es die Zeit der Beatmung Krankheit um vier Tage. Viele andere Effekte – zum Beispiel die Verringerung der Sterblichkeit der Krankheit im Vergleich zu anderen Medikamenten – wurden in diesen Studien nicht mit statistischer Signifikanz gezeigt. Die Stichprobe von Remdesivir-Studien, über die Ende Mai vom New England Journal of Medicine berichtet wurde, umfasste 1.059 Personen.

Elena Verbitskaya Leiterin der Abteilung für biomedizinische Statistik der Staatlichen Medizinischen Universität St. Petersburg, benannt nach dem Akademiemitglied I. P. Pavlov.

60 Fächer – ist das viel oder wenig?

Die Anzahl der Probanden, die erforderlich sind, um die Wirksamkeit des Arzneimittels zu testen, wird anhand spezieller Formeln berechnet, die viele Variablen berücksichtigen: zum Beispiel die Eigenschaften der zu berücksichtigenden Indikatoren, ihre Verbreitung, die Höhe der Abweichung von der Indikatoren der Kontrollgruppe, die als klinisch signifikant angesehen werden.

Es werden Indikatoren zugewiesen, die bei den Tests berücksichtigt werden. Die wichtigste ist in der Regel die Sterblichkeit. Bei Atemwegsinfektionen werden integrale Indikatoren verwendet, die beispielsweise die Anzahl der Tage mit Fieber, die Zeit auf der Intensivstation oder der Intensivstation, auf maschinelle Beatmung und Husten berücksichtigen. Alle werden nach einer bestimmten Formel in Punkte umgewandelt, und dann werden die Punkte der Versuchsgruppe mit den Punkten der Kontrollgruppe verglichen.

Für einige Recherchen reichen 20 Themen aus. Für manche sind 2.000 nicht genug.

Pilotstudien in kleinen Gruppen können vor klinischen Studien durchgeführt werden. Es ist nicht ungewöhnlich, dass eine Wirkung, die bei einer Gruppe von mehreren Dutzend Personen gefunden wurde, anschließend in großen Gruppen "erodiert" wird.

Favipiravir wurde wie Remdesivir ursprünglich nicht als Heilmittel speziell gegen das neue Coronavirus entwickelt. Das Medikament wurde vor vielen Jahren – so sehr, dass das Patent dafür bereits abgelaufen ist – für die Behandlung von Influenza (eigentlich neue Viren, keine saisonalen Krankheiten) angepasst und gegen Ebola- und Zika-Viren getestet.

Ja, russischen Forschern scheint es gelungen zu sein, die Wirkung seines Einsatzes bei der Behandlung von COVID-19 zu erfassen – aber bisher gibt es bei einer kleinen Stichprobe von 60 Personen keine detaillierten Informationen zu deren Auswahl und Zusammensetzung.

Wir scheinen also Tabletten zu haben. Und um sicherzustellen, dass es sich wirklich um ein Medikament handelt, müssen Sie noch etwas warten.

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